Alexandros III sinh năm 356 trước Công nguyên, là con của vua Macedonia Philippos III và vương hậu Olympias. Ngay từ năm 16 tuổi tức năm 340 trước Công Nguyên, khi phụ vương đi xâm lược thành Byzantium, Alexandros thay cha trị nước và dần dần học hỏi kỹ năng quân sự. Trong trận Chaeronea vào năm 338 trước Công Nguyên, ông chỉ huy cánh trái của kỵ binh Macedonia đánh tan liên quân Thebes - Athena.[5] Năm 336 trước Công nguyên, trong lúc Philippos II tham dự đám cưới của công chúa Cleopatra với anh vợ ông ta là Alexandros I xứ Ipiros ở Aegae, Philippos bị viên chỉ huy quân túc vệ Pausanias hành thích. Alexandros được quân đội và tầng lớp quý tộc tấn phong làm vua Macedonia.[6]

Hay tin Philippos II bị ám sát, nhiều chư hầu lập tức nổi dậy chống ách bá quyền của Macedonia, bao gồm Thebes, Athena, miền Thessaly và các bộ tộc Thracia trên hướng bắc vương quốc. Mặc dù các mưu sĩ khuyên Alexandros tiến hành thương thuyết, ông vua trẻ này đã quyết tâm phải đàn áp cuộc nổi dậy bằng vũ lực. Alexandros thân chinh mang 3 nghìn kỵ binh tinh nhuệ Macedonia tiến xuống phía nam tiễu trừ dân Thessaly. Thấy doanh trại của dân Thessalia nằm giữa giữa núi Olympus và núi Ossa, Alexandros đi vòng qua núi Ossa và đánh tập hậu đối phương. Người Thessalia thua trận, phải đầu hàng và bị Alexandros cưỡng bách vào lực lượng kỵ binh của mình. Sau đó quân Macedonia tiến xuống tấn công bán đảo Peloponnese.[7]

Đội quân của Alexandros dừng chần ở Thermopylae, nơi người dân tộc Hy Lạp tôn xưng ông ta làm thủ lĩnh Liên minh các bộ tộc Hy Lạp, sau đó đánh vào thành phố Corinth. Thành Athena cầu hòa và Alexandros tuyên bố ân xá bất cứ ai tham gia cuộc nổi dậy. Tại Corinth, Alexandros được tôn làm minh chủ của các lực lượng Hy Lạp chống người Ba Tư ở Tây Nam Á. Cùng lúc đó Alexandros nhận tin các bộ tộc Thrace đang khởi loạn ở phương bắc.[8]